El Colegio Concertado San Alfonso de Madrid tuvo su origen en las Escuelas de Instrucción Pública de la Fábrica de Tabacos, ubicadas en el castizo barrio de Lavapiés. Las citadas Escuelas, acogían a las niñas del barrio, hijas de las 400 mujeres cigarreras que trabajaban en la fábrica picando las hojas o haciendo cigarrillos.

El temprano funcionamiento de esta escuela, para los hijos de las cigarreras, fue aprobado en 1840 por iniciativa personal de Ramón de la Sagra. Hacia 1859 las Escuelas empezaron a funcionar mal: absentismo y desorden por parte de las alumnas y cansancio por parte de los maestros. Entonces, la Reina Isabel II decidió llamar a las Hijas de la Caridad de París para que se hiciesen cargo de las Escuelas y estableció un convenio con los Superiores generales de Francia.

El 31 de mayo de 1859 es la propia reina Isabel II, con las Damas de la Corte, la que crea el Colegio de San Alfonso sobre las antiguas Escuelas de la Tabacalera. Se hacen responsables de ponerlo en marcha 10 hermanas francesas enviadas desde París.

Las hermanas atienden a 800 niñas y jóvenes con un comedor social a modo de centro de nutrición y enseguida comienzan con las clases de alfabetización, Educación Primaria y enseñanza de las tareas propias del Hogar para jóvenes: limpieza, costura, cocina, urbanidad e higiene personal. A la tarea educativa unieron el comedor escolar y las permanencias de las niñas durante la larga jornada laboral de las madres cigarreras de la Fábrica de Tabacos. Las hermanas se encargan también de atender a los profesores ancianos sustituidos por ellas. Y muy pronto añadieron a las clases el servicio de internado para 100 niñas de los pueblos vecinos a Madrid.

En 1872 la Sra. Baronesa de Goya y Barras, de común acuerdo con la Superiora del colegio, Sor Vicenta Lancelin, crea la Casa Cuna en locales anexos donados por la Fábrica de Tabacos y la Real Hacienda. Este departamento tenía capacidad para acoger a 100 niños lactantes, hijos de madres operarias de la Fábrica. Esta Casa Cuna, pasado el tiempo, se transformó en Guardería laboral y actualmente es la Escuela Infantil anexa al colegio.

Dadas las múltiples necesidades del barrio, en 1895 se establece la visita a domicilio para ayudar a los familiares, ancianos o enfermos, de los niños y niñas del Colegio y Casa Cuna. El 8 de diciembre de 1862 fue erigida la Asociación de Hijas de María de la Medalla Milagrosa para las jóvenes que acudían al obrador y a las clases de alfabetización y formación humana y profesional. Pocos años después, en 1897, bajo el impulso de la Asociación de Hijas de María, se da comienzo a las clases dominicales y nocturnas de instrucción y Catecismo para niñas y jóvenes obreras. Desde los comienzos, la historia del Colegio conlleva una labor social notoria en el barrio; así, en diciembre de 1893 y bajo la iniciativa de Sor Luisa Pollart, superiora del Colegio y el protectorado de la Sra. Marquesa viuda de Torrecilla, se organizó un comedor para madres lactantes en situación precaria. De nuevo, la Fábrica de Tabacos y la Real Hacienda ceden locales para esta nueva obra social que se llamará, sucesivamente: Comedor Nuestra Sra. de Lourdes (1893), Comedor San José (1945) y, finalmente, Comedor Social San Alfonso (1983).

Este Colegio, por su ubicación y por el carisma de las Hermanas que lo dirigen, ha sido siempre foco de promoción social dentro del barrio de Lavapiés. En 1913 el Colegio estableció la Caja Dotal o caja de ahorros para jóvenes obreras que se preparaban para el matrimonio, asegurando así la economía de su nuevo estado.

De 1936 a 1939 las Hermanas fueron expulsadas y el Centro fue convertido en Ateneo Libertario del barrio de Lavapiés y checa para prisioneros. En 1945 se organiza la Residencia-Hogar para niñas y adolescentes como Centro colaborador de la Junta de Protección de Menores, cuya actividad y convenio estuvieron vigentes desde 1945 hasta 1983, con 300 plazas siempre ocupadas. En 1946, bajo el protectorado y ayuda de las familias madrileñas Marichalar y Figueroa, se organiza el comedor social para marginados y en 1970, el Club de ancianos.

Entre los años 1953-1975, el Colegio impartió Bachillerato general, elemental y superior; así como Bachillerato técnico laboral. Al implantarse progresivamente las enseñanzas de la Ley general de Educación de 1970, cesa el Bachillerato y se establece doble línea de Preescolar y EGB, junto con las enseñanzas de Formación Profesional, Secretariado, Administrativo y Comercio. Con la evolución de las leyes educativas, estas enseñanzas dieron paso a las que actualmente se imparten: Educación Infantil de Primer y Segundo Ciclo, Educación Primaria, Educación Secundaria Obligatoria y, además, Programas de Mejora del Rendimiento y el Aprendizaje.